局部进展期胃癌新辅助药物治疗历史、现状与展望

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来源： 2024-12-26 22:22:38

新辅助治疗化疗专业综述局部进展期胃癌靶向药物免疫药物

局部进展期胃癌新辅助药物治疗历史、现状与展望

邵欣欣 田艳涛

国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科

引用本文:

邵欣欣, 田艳涛. 局部进展期胃癌新辅助药物治疗历史、现状与展望[J]. 中华普通外科杂志, 2024, 39(10): 742-746. DOI: 10.3760/cma.j.cn 113855-20240815-00542.

摘要6zu帝国网站管理系统

新辅助化疗已成为局部进展期胃癌的重要治疗策略，靶向治疗和免疫治疗目前在胃癌新辅助治疗中的作用日益显著。本文系统地回顾胃癌新辅助化疗的发展历程，阐述靶向药物和免疫药物在胃癌新辅助治疗中的应用现状，旨在为临床实践提供参考。

我国胃癌以进展期为主，约占全部胃癌患者的80.3% ^1 ］。目前，根治性胃切除术联合D ₂淋巴结清扫对局部进展期胃癌的治疗效果已被广泛认可，并已成为我国治疗局部进展期胃癌的标准手术方式 ^［^2 ］。但我国可手术切除的局部进展期患者往往分期较晚，肿瘤负荷较大，单纯术后辅助治疗效果欠佳。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）不仅有助于了解肿瘤对化疗的敏感程度，还可降低肿瘤分期，提高R ₀切除率，控制肿瘤细胞微转移，减少肿瘤复发转移风险，从而改善患者的预后 ^［^3 ］。目前NAC已成为局部进展期胃癌的重要治疗策略。2019版中国临床肿瘤学会胃癌诊治指南也将NAC作为临床分期为Ⅲ期的胃癌患者和Ⅱ~Ⅲ期的食管胃结合部癌患者的推荐治疗方式 ^［^4 ］。然而，在众多新辅助治疗的临床研究中均存在一部分患者发生肿瘤复发、转移 ^［^5 ］。如何进一步提高新辅助治疗疗效是目前研究的重点。靶向治疗和免疫治疗在胃癌新辅助治疗中的作用日益显著，尤其是免疫治疗。本文系统回顾胃癌NAC的发展历程，阐述靶向药物和免疫药物在胃癌新辅助药物治疗中的应用现状，并展望胃癌新辅助药物治疗的发展方向。

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胃癌NAC的发展

2006年欧洲发表的MAGIC研究是胃癌NAC的里程碑试验，标志着胃癌NAC开始进入大众视野。该研究共纳入了1994年7月至2002年4月全球多个中心共503例临床分期为Ⅱ~Ⅲ期的胃癌、食管胃结合部癌或下段食管腺癌的患者，随机分为以ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）为基础的NAC组（ECF+手术+ECF）和单纯手术组。研究结果显示，NAC组根治性切除率为79.3%，显著优于单纯手术组的70.3%，两组术后并发症发生率及术后30 d内死亡率差异无统计学意义。NAC组局部复发率为14.4%，远处转移率为24.4%，单纯手术组局部复发率为20.6%，远处转移率为36.8%。NAC组无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均显著优于单纯手术组，5年OS率分别为36.3%和23% ^［^6 ］。MAGIC研究奠定了ECF方案在欧洲胃癌NAC的基础，曾被NCCN指南优先推荐。来自法国的FNCLCC/FFCD Ⅲ期临床试验结果也支持了MAGIC的结果。该研究纳入了从1995年11月至2003年12月法国28个中心224例可切除食管下段腺癌、食管胃结合部癌及胃癌患者，随机分为以顺铂+氟尿嘧啶方案（CF）为基础的NAC组和单纯手术组，结果显示，NAC组5年OS率和无病生存（disease-free survival，DFS）率均优于单纯手术组（38%比24%， P=0.02；34%比19%， P=0.003） ^［^7 ］。

然而，DCF方案的不良反应更为明显，促使一些研究团队对该方案进行优化。FLOT方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛+亚叶酸钙）应运而生。FLOT方案为2周方案，同时用奥沙利铂代替不良反应更为明显的顺铂。2010年8月至2015年2月德国FLOT4研究共纳入了716例cT2-4NxM0期或者cTxN+M0期可切除胃或食管胃结合部腺癌患者，随机分为ECF/ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）组和FLOT组，2019年研究结果公布，与ECF/ECX组相比，FLOT组的OS显著延长，两组相关严重不良事件发生率相似 ^［^8 ］。基于该研究结果，FLOT方案替代ECF方案成为欧洲局部进展期胃癌围手术期的主要治疗方案。

东亚是胃癌高发地区，但FLOT方案未在亚洲人群进行广泛应用。在胃癌NAC方面，中国、日本、韩国也进行了广泛且深入的研究。来自日本的JCOG0501研究对比了NAC（顺铂+S-1）+手术+术后辅助治疗（S-1）方案和手术＋术后辅助治疗（S-1）方案，入组患者均为BORRmann Ⅳ型或广泛Ⅲ型，经腹腔镜探查无不可切除因素，但最终结果表明NAC未能使生存获益 ^［^9 ］。RESOLVE研究是我国开展的一项随机对照开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，从2012年8月开始入组到2017年2月入组结束，共纳入全国27家单位1 022例分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0胃或食管胃结合部癌患者，对比XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助化疗（A组）、SOX方案辅助化疗（B组）与SOX方案围手术期化疗（C组）的疗效及安全性，结果显示，SOX方案围手术期化疗带来了具有临床意义的生存改善 ^［^10 ］。在2023年欧洲肿瘤学会上也公布了RESOLVE研究5年OS数据，A、B、C组OS率分别为52.1%、61.0%、60.0%，B组和C组对比A组差异均有统计学意义。RESONANCE是我国另一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在比较SOX方案围手术期化疗与辅助化疗在治疗可切除的Ⅱ/Ⅲ期胃癌中的疗效和安全性。研究共纳入来自19个中心的772例患者，随机分配到围手术期化疗组或辅助化疗组。结果显示，围手术期化疗组的3年DFS率、R ₀切除率显著高于辅助化疗组，但两组在手术、术后并发症发生率及药物不良事件发生率上差异均无统计学意义 ^［^11 ］。

PRODIGY为韩国开展的一项Ⅲ期临床试验，共纳入韩国18个中心484例临床分期为T2-3/N+ 或T4Nany局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌的患者，随机分为CSC组（DOS+D ₂手术+S-1辅助化疗）和SC组（D ₂手术+S-1辅助化疗），结果显示，CSC组改善了 PFS且治疗耐受性良好 ^［^12 ］。2023年美国临床肿瘤学会公布了最新随访数据，相较SC组，CSC方案可显著提高5年OS率（66.8%比63.0%）和5年PFS率（60.6%比56.9%）。

关于围手术期SOX方案和DOS方案孰优孰劣相关研究较少，我国的MATCH研究是一项Ⅱ期随机对照研究，对比围手术期DOS组和SOX组的疗效及安全性，研究结果显示，DOS组主要病理缓解率高于SOX组（25.4%比11.8%， P=0.04），R ₀切除率、3年PFS率及3年OS率均优于SOX组 ^［^13 ］。目前开展的RESOLVE2也将对比两个方案的疗效及安全性，其结果将会进一步为局部进展期胃癌NAC方案的选择提供临床依据。

二、靶向药物在胃癌新辅助治疗中的应用

曲妥珠单抗为人表皮生长因子受体-2（HER-2）的单克隆抗体，2010年ToGA研究是首个靶向HER-2的单抗药物用于晚期胃癌临床试验，结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组的中位OS为13.8个月，优于单纯化疗组的11.1个月。基于此研究，曲妥珠单抗成为最早应用于胃癌临床治疗的靶向药物，适应证为不可切除且HER-2表达阳性的晚期胃癌患者 ^［^14 ］。目前，曲妥珠单抗应用于胃癌新辅助治疗的研究相对较少。NEOHX研究是西班牙的一项Ⅱ期研究，共纳入36例可切除胃癌和食管胃结合部癌且HER-2阳性的患者，围手术期接受XELOX+曲妥珠单抗方案治疗，结果显示R ₀切除率为90%，病理完全缓解（pCR）率为9.6%，术后因并发症死亡率为9.6%，主要的Ⅲ/Ⅳ级不良反应为腹泻、恶心、呕吐，5年OS率为58%，初步肯定了XELOX+曲妥珠单抗方案在胃癌新辅助治疗中的效果 ^［^15 ］。目前，曲妥珠单抗联合NAC的其他临床试验也在进行中，如韩国和荷兰的INNOVATION研究和日本的JCOG1301研究等 ^［^{16 , 17 ］}。

抗血管靶向药物在胃癌中亦有广泛的应用。基于RAINBOW-Asia研究，雷莫芦单抗于2022年获批用于胃癌二线治疗方案，雷莫芦单抗联合紫杉醇虽提高了胃癌患者的PFS率，却未显著改善OS率 ^［^18 ］。目前，雷莫芦单抗用于胃癌新辅助治疗中的研究相对较少。贝伐珠单抗目前广泛应用于肠癌，在胃癌新辅助治疗领域也进行了探索。根据研究报道，与DOF方案（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）NAC相比，贝伐珠单抗联合DOF新辅助治疗方案胃癌患者的R ₀切除率明显提高（75%比50%， P=0.020 9），DFS明显延长（15.2比12.3个月， P=0.013），但OS差异无统计学意义（ P=0.776） ^［^19 ］。ST03 研究结果同样表明，围手术期贝伐珠单抗联合化疗对胃癌患者3年OS率无明显改善（50.3%比48.1%， P=0.36），且伤口愈合延迟发生率（12%比7%）和吻合口漏发生率（24%比10%）增加 ^［^20 ］。因此，贝伐珠单抗并未获批用于胃癌的新辅助治疗。Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼为小分子TKI抗血管靶向药，于2014年获批晚期胃癌三线治疗适应证。2016年开展的一项单臂Ⅱ临床研究，共纳入29例患者局部可切除进展期胃癌，术前3周期SOX+2周期Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼新辅助治疗，结果显示，患者客观缓解率为79.3%，病理切缘阴性率为96.6%，pCR率为13.8% ^［^21 ］。该方案显示出良好的疗效和可控的安全性，需要进一步进行Ⅲ期临床试验。

免疫检查点抑制剂在胃癌新辅助治疗中的应用

以应用免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌综合治疗中展现出显著疗效，是继手术、放疗、化疗与分子靶向治疗后又一里程碑式的新型疗法。随着Checkmate 649、ORIENT-16等数项重要临床研究的成功，化疗联合免疫治疗被多国指南推荐用于晚期胃癌一线治疗，同时也为化疗联合免疫治疗在局部进展期胃癌新辅助治疗中的应用提供了理论基础 ^［^{22 , 23 ］}。在胃癌新辅助治疗中应用或联合应用免疫治疗有望进一步提高患者的pCR率。因此，NCCN胃癌诊疗指南（2023.V2版）推荐对微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷胃癌（MSI-H/dMMR），经MDT会诊后，可考虑予以新辅助或围手术期免疫治疗。

GERCOR NEONIPIGA是法国的一项单臂、多中心 Ⅱ期临床试验，旨在探讨纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗与纳武利尤单抗辅助治疗MSI-H/dMMR胃或食管胃结合部腺癌的临床疗效。研究共纳入32例患者，结果显示29例接受手术，均为R ₀切除，pCR率为58.6%。常见的不良事件包括腹泻、皮疹、免疫性肠炎、肝炎等，≥3级免疫治疗相关不良事件的发生率较低。因此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在胃或食管胃结合部腺癌新辅助治疗中是可推荐的优选方案 ^［^24 ］。NEOSUMMIT-01是中山大学肿瘤防治中心开展的一项前瞻性、随机、开放标签的 Ⅱ期临床研究，评估cT3-4aN+M0可切除胃或食管胃结合部癌患者围手术期化疗中添加PD-1单抗的疗效。研究共纳入108例患者，随机分为SOX/XELOX化疗组和SOX/XELOX+特瑞普利单抗组。结果显示，联合PD-1单抗后TRG 0/1比例明显升高（44.4%比20.4%），pCR率亦明显升高（22.2%比7.4%）；而在手术并发症、围手术期死亡率及治疗相关的3~4级不良反应方面差异均无统计学意义 ^［^25 ］。除上述Ⅱ期临床研究外，还有包括PANDA、Wuhan UHGI001、SHARED等多项研究均证实了免疫检查点抑制剂联合化疗在胃癌新辅助治疗中的效果，也为Ⅲ期临床试验的开展奠定了基础。

KEYNOTE-585是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，以帕博利珠单抗联合化疗（FP/XP或FLOT）为试验组，安慰剂联合化疗为对照组，分别作为局部进展期胃癌或食管胃结合部癌新辅助/辅助治疗方案，比较其疗效和安全性。最新研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助和辅助治疗显著提高了pCR率（12.9%比2.0%， P<0.01），虽然EFS差异无统计学意义（中位EFS 44.4个月比25.3个月， P=0.02） ^［^26 ］，但中位EFS延长近20个月，结果依然让人振奋。MATTERHORN是一项由全球20个国家参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在对比度伐利尤单抗联合FLOT和安慰剂联合FLOT新辅助方案治疗可切除胃或食管胃结合部癌患者疗效和安全性。两组各纳入474例患者，中期研究结果表明，度伐利尤单抗联合FLOT可显著提高pCR率（19%比7%， P<0.01），并且完全与近完全PCR率为27%，也较对照组的14%提高近1倍；两组3、4级治疗相关不良反应发生率相似，为58%比56%，最常见的为中性粒细胞减少症、腹泻、外周血白细胞计数降低等 ^［^27 ］。

“靶-免-化”三联疗法在胃癌新辅助治疗中的探索

对新辅助治疗近期、远期疗效的预测评价有助于手术决策选择与提高远期治疗效果。免疫治疗联合化疗虽然显著改善了胃癌新辅助治疗的疗效，但并非所有患者均可获益。当前常见的肿瘤突变负荷、程序性细胞死亡受体-配体1表达及微卫星不稳定性等被认为是潜在的生物标志物。但胃癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，同一临床分期或同一病理类型的肿瘤由于其生物学行为各异，对免疫治疗的反应性可能存在明显的差异与不确定性。在寻找敏感治疗预测指标的同时，如何通过药物联合进一步增加患者疗效也是目前研究的重点。联合用药方案并非简单的机械组合，而是对药物间的相互作用以及最佳剂量进行探索。免疫抑制性肿瘤免疫微环境是削弱抗肿瘤疗效的主要障碍，特别是肿瘤血管和肿瘤免疫细胞之间的相互作用严重干扰抗肿瘤免疫。抗血管生成可促进肿瘤血管发生重塑、诱导血管正常化，改善肿瘤的乏氧环境和代谢性酸中毒的状态，分泌细胞因子促进免疫细胞的局部浸润及激活，从而将免疫抑制微环境逆转为免疫支持微环境。因此，将抗血管靶向药物与免疫检查点抑制剂及化疗联合应用可能是进一步提高胃癌新辅助疗效的重要策略。

DRAGON-Ⅳ/AHEAD-G208研究是一项由国内学者发起，共计全国30余家医疗中心参与的前瞻性、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，以围手术期SOX+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（SOXRC）对比SOX 1∶1入组，并进行两组间疗效对比。第一次中期分析对360例随机入组完成D ₂手术的患者进行pCR评估。初步结果显示，对于主要终点pCR率，SOXRC组（ n=180例）为18.3%，SOX组（ n=180例）为5.0%，两组之间pCR率差异为13.7%（ P<0.000 1），且治疗相关不良反应无明显差异 ^［^28 ］。DRAGON-Ⅳ/AHEAD-G208表现出良好的治疗效果，其远期结果还将拭目以待。

展望

对于局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌进行新辅助治疗已使愈来愈多的患者从中获益，在既往单一化疗的基础上联合靶向药物和免疫治疗有望使更多的患者达到pCR，并提高R 0切除率，降低术后肿瘤复发率，从而进一步改善患者的预后。开展后续临床及基础转化研究有利于筛选进展期胃癌新辅助治疗模式治疗优势人群，为进一步改善进展期胃癌患者的预后提供新的可能性。6zu帝国网站管理系统

参考文献

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苗儒林,李子禹,季加孚. 从中国胃肠肿瘤外科联盟相关数据分析我国早期胃癌诊治现状和发展趋势[J]. 中国实用外科杂志, 2019,39(5):419-423. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.05.03 .6zu帝国网站管理系统